Is e peptide synthetigeach a th ’ann an Cagrilintide a tha coltach ri gnìomh amylin, hormone a tha air a chuartachadh leis a’ pancreas a bhios a ’riaghladh ìrean glùcois fala agus miann.Tha e air a dhèanamh suas de 38 amino-aigéid agus tha ceangal disulfide ann.Bidh Cagrilintide a’ ceangal an dà chuid ri gabhadairean amylin (AMYR) agus gabhadairean calcitonin (CTR), a tha nan gabhadairean ceangailte ri pròtain G air an cur an cèill ann an grunn stuthan, leithid an eanchainn, am pancreas, agus a’ chnàimh.Le bhith a’ cur nan gabhadan sin an gnìomh, faodaidh cagrilintide cleachdadh bìdh a lughdachadh, ìrean glùcois fala a lughdachadh, agus caiteachas lùtha àrdachadh.Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air Cagrilintide mar làimhseachadh a dh’ fhaodadh a bhith ann airson reamhrachd, eas-òrdugh metabolach air a chomharrachadh le cus geir bodhaig agus barrachd cunnart bho thinneas an t-siùcair, galair cardiovascular, agus aillse.Tha Cagrilintide air toraidhean gealltanach a nochdadh ann an sgrùdaidhean bheathaichean agus deuchainnean clionaigeach, a’ nochdadh call cuideim mòr agus smachd glycemic nas fheàrr ann an euslaintich reamhar le no às aonais tinneas an t-siùcair seòrsa 2.
Figear 1. Modail homoology de cagrilintide (23) ceangailte ri AMY3R.(A) Tha pàirt N-terminal de 23 (gorm) air a chruthachadh le a-helix amphipathic, air a thiodhlacadh gu domhainn ann an raon TM AMY3R, fhad ‘s a thathar an dùil gun gabh am pàirt C-terminal ri co-chòrdadh leudaichte a cheanglas am pàirt extracellular den gabhadair.(29,30) Tha an searbhag geir a tha ceangailte ris an N-terminus de 23, fuigheall proline (a bhios a’ lughdachadh fibrillation), agus amide C-terminal (riatanach airson ceangal gabhadan) air an comharrachadh ann an riochdachaidhean maide.Tha AMY3R air a chruthachadh le CTR (liath) ceangailte ri RAMP3 (gnìomh gabhadair ag atharrachadh pròtain 3; orains).Chaidh am modail structarail a chruthachadh a’ cleachdadh na structaran teamplaid a leanas: structar iom-fhillte de CGRP (gabhadair coltach ri calcitonin; còd pdb 6E3Y) agus structar criostal apo de chnàimh-droma 23 (còd pdb 7BG0).(B) Gluais suas de 23 a’ soilleireachadh ceangal disulfide N-terminal, drochaid salainn a-staigh eadar fuigheall 14 agus 17, “leucine zipper motif,” agus ceangal hydrogen a-staigh eadar fuigheall 4 agus 11. (air atharrachadh bho Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Leasachadh Cagrilintide, a Long -Analogue Amylin an gnìomh. J Med Chem. 2021 Lùnastal 12; 64(15): 11183-11194.)
Is e cuid de na cleachdaidhean bith-eòlasach aig cagrilintide:
Faodaidh Cagrilintide gnìomhachd neurons atharrachadh anns an hypothalamus, an roinn eanchainn a bhios a’ cumail smachd air miann agus cothromachadh lùtha (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Faodaidh cagrilintide casg a chuir air losgadh neurons orexigenic, a bhrosnaicheas an t-acras, agus a chuireas air adhart neurons anorexigenic, a chuireas às don acras.Mar eisimpleir, faodaidh cagrilintide lùghdachadh a thoirt air abairt neuropeptide Y (NPY) agus peptide co-cheangailte ri agouti (AgRP), dà pheptides orexigenic cumhachdach, agus àrdachadh abairt proopiomelanocortin (POMC) agus tar-sgrìobhadh air a riaghladh le cocaine agus amphetamine (CART), dà peptides anorexigenic, ann an niuclas arcuate an hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Faodaidh cagrilintide cuideachd buaidh satiating leptin a neartachadh, hormone a tha a 'comharrachadh inbhe lùth na buidhne.Tha leptin air a chuartachadh le clò adipose agus a’ ceangal ri gabhadan leptin air neurons hypothalamic, a’ cur bacadh air neurons orexigenic agus a’ gnìomhachadh neurons anorexigenic.Faodaidh Cagrilintide cugallachd luchd-gabhail leptin àrdachadh agus cuir an gnìomh tar-chuir comharran air a bhrosnachadh le leptin agus gnìomhaiche tar-sgrìobhaidh 3 (STAT3), feart tar-sgrìobhaidh a bhios a’ toirt buaidh air buaidh leptin air faireachdainn gine (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Faodaidh na buaidhean sin lùghdachadh a dhèanamh air cleachdadh bìdh agus caiteachas lùtha àrdachadh, a’ leantainn gu call cuideim.
Figear 2. Glacadh bìdh ann am radain às deidh rianachd subcutaneous de Cagrilintide 23. (air atharrachadh bho Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Leasachadh Cagrilintide, Analogue Amylin Fad-ghnìomhach. J Med Chem. 2021 Lùnastal 12; 64 (15): 11183-11194.)
Faodaidh cagrilintide riaghladh a dhèanamh air secretion insulin agus glucagon, dà hormona a bhios a’ cumail smachd air ìrean glùcois fala.Faodaidh cagrilintide casg a chuir air secretion glucagon bho cheallan alpha anns a’ pancreas, a chuireas casg air cus glùcois cinneasachadh leis an grùthan.Is e hormone a th’ ann an glucagon a bhrosnaicheas briseadh sìos glycogen agus synthesis glùcois san òr, ag àrdachadh ìrean glùcois fala.Faodaidh cagrilintide secretion glucagon a chumail fodha le bhith a’ ceangal ri gabhadairean amylin agus gabhadan calcitonin air ceallan alpha, a tha ceangailte ri pròtainean bacaidh G a lughdaicheas ìrean cearcallach adenosine monophosphate (cAMP) agus sruthadh a-steach calcium.Faodaidh cagrilintide cuideachd secretion insulin a neartachadh bho cheallan beta anns a’ pancreas, a chuireas ri gabhail glùcois leis na fèithean agus clò adipose.Is e hormone a th ’ann an insulin a bhrosnaicheas stòradh glùcois mar glycogen anns an òr agus na fèithean, agus tionndadh glùcois gu searbhagan geir ann an clò adipose, a’ lughdachadh ìrean glùcois fala.Faodaidh Cagrilintide cur ri secretion insulin le bhith a’ ceangal ri gabhadairean amylin agus gabhadairean calcitonin air ceallan beta, a tha an cois pròtanan brosnachail G a bhios ag àrdachadh ìrean cAMP agus sruthadh a-steach calcium.Faodaidh na buaidhean sin ìrean glùcois fala ìsleachadh agus mothachadh insulin adhartachadh, a dh’ fhaodadh casg no làimhseachadh tinneas an t-siùcair seòrsa 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Faodaidh cagrilintide cuideachd buaidh a thoirt air obair osteoblasts agus osteoclasts, dà sheòrsa cealla a tha an sàs ann an cruthachadh chnàmhan agus resorption.Tha uallach air osteoblasts airson matrix cnàimh ùr a thoirt gu buil, agus tha osteoclasts an urra ri seann mhaitrix cnàimh a bhriseadh sìos.Bidh an cothromachadh eadar osteoblasts agus osteoclasts a’ dearbhadh meud cnàimh agus neart.Faodaidh cagrilintide eadar-dhealachadh osteoblast agus gnìomhachd a bhrosnachadh, a tha ag àrdachadh cruthachadh cnàimh.Faodaidh Cagrilintide ceangal a dhèanamh ri gabhadairean amylin agus gabhadan calcitonin air osteoblasts, a bhios a’ gnìomhachadh slighean comharran intracellular a bhrosnaicheas iomadachadh osteoblast, mairsinn, agus synthesis matrix (Còrnish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Faodaidh Cagrilintide cuideachd an abairt osteocalcin a mheudachadh, comharra air aibidh agus gnìomh osteoblast (Còrn et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Faodaidh cagrilintide cuideachd bacadh a chur air eadar-dhealachadh osteoclast agus gnìomhachd, a tha a 'lùghdachadh ath-bheothachadh cnàimh.Faodaidh Cagrilintide ceangal a dhèanamh ri gabhadairean amylin agus gabhadan calcitonin air ro-ruitheadairean osteoclast, a chuireas casg air an aonachadh a-steach do osteoclasts aibidh (Cornish et al., 2015).Faodaidh Cagrilintide cuideachd lughdachadh a thoirt air an abairt de phosphatase searbhag tartrate-resistant (TRAP), comharradh gnìomhachd osteoclast agus ath-fhilleadh cnàimh (Còrnish et al., 2015, Bonekey Rep.).Faodaidh na buaidhean sin dùmhlachd mèinnear cnàimh a leasachadh agus osteoporosis a chasg no a làimhseachadh, suidheachadh a tha air a chomharrachadh le tomad cnàimh ìosal agus barrachd cunnart briste (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
